近日，不列颠哥伦比亚大学（UBC）Pieter Cullis团队在《Nature Communications》发表重磅研究成果《Liposomal lipid nanoparticles for extrahepatic delivery of mRNA》，通过重构LNP颗粒结构研发脂质体LNP，从底层突破传统脂质纳米颗粒静脉注射后90%药物富集肝脏、难以靶向脾、淋巴结、胰腺等肝外脏器的行业痛点，为免疫疫苗、代谢病靶向治疗、基因疗法开辟全新路径；全球生命科学品牌Promega依托NanoLuc^®生物发光技术优势，携手UBC RNA与制剂中心对外开放核心报告mRNA资源，助力全球科研人员复刻、拓展该项突破性成果。

一、传统LNP固有短板：肝脏富集成为肝外mRNA疗法落地最大阻碍

脂质纳米颗粒（LNP）是mRNA、siRNA核酸药物产业化的核心递送载体，新冠mRNA疫苗、全球首款获批RNAi药物ONPATTRO（Patisiran）均依托经典四组分LNP（可电离脂质+辅助脂质+胆固醇+PEG-脂质）实现临床转化，其对肝细胞高效转染能力已得到临床验证。但经典类ONPATTRO配方存在无法规避的生理局限：静脉给药1小时内约90%给药剂量被肝脏快速清除，天然肝趋向性导致药物难以抵达脾脏、淋巴结、胰腺等关键靶器官，极大限制了自身免疫病、实体瘤mRNA疫苗、胰腺代谢疾病基因药的研发进程，长期以来，肝外靶向递送是核酸制药领域亟待攻克的关键难题。

二、结构革新：脂质体LNP靠脂质配比重构实现双层囊泡结构

UBC科研团队跳出优化脂质化学结构的传统研发思路，通过调控双层形成脂质与可电离脂质摩尔比（RB/I）实现LNP颗粒构型质变：当RB/I=4时，颗粒由传统“脂质单层包裹油性内核”转变为脂质双层包裹水相内核、内部嵌合固体核心的新型脂质体结构；冷冻电镜数据证实，该配比下84%颗粒完成构型转化，固体核心占颗粒内部体积30%，所有组别颗粒粒径稳定维持在40~60nm，结构改造未改变纳米颗粒基础尺寸特性。

配方核心优化逻辑为大幅提升鸡蛋鞘磷脂（ESM）+胆固醇等双层脂质占比，依托pH动态变化完成颗粒组装与胞内药物释放：

1. 组装阶段（pH4→7.4）：酸性环境下带正电可电离脂质锚定负电mRNA形成内核复合物，ESM/胆固醇脂质逐层沉积成双层外壳；体系pH上调至生理7.4后，外层可电离脂质电中性转变并向内迁移扩张油相，mRNA脱离油核被封存于水相内腔，双层脂质形成天然保护屏障。

2. 胞内递送阶段（内体酸性环境）：细胞内吞后内体酸化，可电离脂质再度质子化带正电并向外层迁移，携载mRNA的固体核心向外凸起形成“弹头结构”，凸起结构与带负电内体膜融合，精准将mRNA释放至细胞质完成蛋白翻译，区别于传统LNP无差别破膜释放机制，提升药物递送精准度。

三、硬核实验数据出炉：循环半衰期提升15倍，脾、淋巴结表达信号暴涨50倍、150倍

研究全程选用Promega NanoLuc^® mRNA作为定量报告工具，依托NanoLuc超高灵敏度生物发光体系完成体外稳定性、体内组织分布全维度验证，全部核心关键数据如下：

（1）体外稳定性与转染性能

RB/I=4最优配方在Huh7肝细胞中转染效率对标甚至优于经典ONPATTRO制剂；储存稳定性实现跨越式突破：4℃条件存放63周后，mRNA包封率仍超80%，颗粒粒径增幅＜20%，是全梯度配比中mRNA完整性、体外翻译活性最优的制剂配方。

（2）体内药代与组织靶向数据（SPECT/CT+离体器官成像）

1. 药代动力学：脂质体LNP体内循环半衰期相较传统LNP延长约15倍，根源在于颗粒表面吸附血浆蛋白量仅为经典配方的50%，大幅降低体内巨噬细胞吞噬清除效率，延长体内循环时间，为肝外脏器富集创造条件；

2. 组织靶向：相较于标准制剂，脾脏mRNA表达发光信号提升50倍，腹股沟淋巴结信号提升150倍；在传统LNP几乎无法实现有效富集的胰腺组织，也稳定检出功能性mRNA表达信号；免疫荧光显示药物主要富集于脾脏边缘区、淋巴结被膜下窦巨噬细胞，契合免疫疗法靶细胞需求；

3. 配方通用性：替换BNT162b2、mRNA-1273两款商业化新冠疫苗同款可电离脂质后，脂质体双层结构仍稳定维持，证明该结构改造策略适配市面主流临床脂质原料，具备产业化落地潜力。

Promega中国（minisite.promega.com.cn）技术专家补充：NanoLuc^®荧光素酶仅171个氨基酸（19.1kDa），发光强度远超传统萤火虫荧光素酶，搭配Nano-Glo^® Fluorofurimazine活体底物、Nano-Glo^® Luciferase Assay检测试剂盒，既可活体小动物IVIS全身成像，也可离体脏器匀浆精准定量，能够捕捉胰腺、微小淋巴结等微量组织中微弱mRNA表达信号，是LNP肝外递送效果量化的黄金工具，也是本研究精准获得靶向数据的关键前提。依托Promega成熟的生物发光产品线，除NanoLuc报告mRNA外，ViaScript™ mRNA转染试剂、NanoBiT^®互补检测系统也被广泛用于LNP制剂体外转染优化与胞内蛋白动态监测，助力国内药企、CRO、科研院所加速核酸递送平台开发。

四、产学研协同落地：Promega×UBC RNA制剂中心开放NanoLuc^® mRNA，降低全球科研门槛

此前UBC实验室自研NanoLuc^® mRNA门槛高、合成工艺复杂，大量中小型课题组、生物医药企业受限于原料制备能力，难以复刻脂质体LNP的突破性实验。为此，Promega与不列颠哥伦比亚大学RNA与制剂中心达成全球战略合作，面向全球学术机构、生物医药企业开放标准化NanoLuc^® mRNA原料供应，省去科研团队自主合成环节，聚焦LNP配方优化、肝外靶向制剂开发、新型mRNA药物构建三大研究方向。

据Promega中国官网配套科研服务信息，国内科研用户可通过Promega中国技术渠道对接UBC RNA与制剂中心，一站式获取和论文同源批次NanoLuc^® mRNA、全套Nano-Glo检测底物及完整实验方案；同时Promega配套GloMax^®系列多功能酶标仪、活体成像配套试剂，形成从mRNA原料→细胞转染→体外定量→活体动物成像的全链条解决方案，加速国内肝外靶向LNP从实验室走向新药研发转化。

五、产业价值展望：重塑mRNA药物研发格局，拓宽疫苗与基因药应用边界

业内专家表示，本次脂质体LNP技术突破，补齐了LNP递送系统肝外靶向短板：一方面助力肿瘤mRNA疫苗精准靶向脾脏、淋巴结免疫细胞，提升体内抗肿瘤免疫应答效率；另一方面推动胰腺糖尿病、自身免疫病等代谢类疾病的蛋白替代mRNA疗法落地，打破传统LNP只能做肝脏靶向药的产业桎梏。

随着Promega开放核心报告工具资源，全球科研圈可快速迭代优化脂质体LNP配方，未来通过进一步修饰靶向配体，有望实现肺、肾脏、骨髓等更多器官精准mRNA递送，加速新一代非肝靶向mRNA创新药进入临床前开发阶段。